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口崩片的制备

[导读]研究白藜芦醇口崩片制备工艺,确定最佳处方,并进行溶出度和粉体学方面的质量评价。

   白藜芦醇(resveratrol,RES),无味,色白,又称茋三酚,化学名称为3,4′,5-三羟基二苯乙烯,是含有茋类结构的非黄酮多酚类化合物,难溶于水,广泛存在于葡萄、虎杖、桑椹、买麻藤等天然植物中。现代药理研究表明,RES 口服具有抗癌、抗氧化、抗血小板聚集、抗菌、调节脂类代谢等多种功能,因而被广泛应用于医药、食品、保健品等领域。但其具有很强的还原性,化学性质不稳定,易被氧化,RES 在胃肠道中不稳定,很容易被氧化分解。采用HPLC-UV 和

  HPLC-MS 分析方法对RES 的代谢进行检测。结果表明,游离的RES 在体内被迅速吸收,血药浓度比较低,仅为73 ng/mL,生物利用度很低,限制了白藜芦醇的应用。口腔崩解片是近年新出现的一种新型速释制剂,在口腔中能快速崩解而释药。RES 制成口崩片后,在极短的时间内崩解,经口腔、食道黏膜直接被吸收入血进入体内,从而减少漫长的胃肠道吸收过程对RES 的氧化破坏,对药物起到了保护作用。同时还可避免RES 的肝首关效应,与其他RES 片剂相比有更好的吸收效果。目前尚未见关于RES 口崩片的报道。本实验以口感、硬度、崩解时间为综合评价指标,采用Box-Benhnken 中心组合

方法探讨了规格为50 mg/片的RES 口崩片的处方和工艺,得到了最佳处方及制备工艺,有较大的应用价值。

仪器与材料

YPJ-200B 型片剂硬度计,上海黄海药检仪器有限公司;TDP-2A 单冲压片机,南通市华宇制药机械有限公司;ME104E 电子天平,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司;自制体外崩解仪器(10 目筛网,酸式滴定管);UV-1800 型紫外分光光度计,日本岛津制作所。RES,质量分数>98%,批号20131020-15,西安小草植物科技有限责任公司;低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮(PVPP)、羟甲淀粉钠(CMS-Na)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、硬脂酸

镁、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇,淮南山河药业有限公司药用辅料厂;微晶纤维素PH-101(MCC),Asahi Kasei Chemicals Corporation。

方法与结果

体外崩解时间的测定方法

  按照国家药品评审中心的指导意见,口崩片的体外崩解时限测定介质首选用水。参考相关文献方法,采用滴定法,自制了相应的实验装置。装置主要由铁架台、酸式滴定管、10 目筛网、接液装置组成。测定方法:将滴定管中装满水至0 刻度,控制好水滴体积流量(以2 mL/min 为宜),水滴距片剂垂直距离不大于2 cm。将片剂置于10 目筛网上,使滴定管中的水恰能滴到片剂上,开始计时,当片剂崩裂并从筛网中全部漏下这段时间记为崩解时间。

  制片工艺的选择按照选定的辅料,以粉末直接压片法和湿法制粒压片法分别进行空白试验,结果见表1。湿法制粒法制得的片剂硬度太大,达到52 N,平均崩解时间太长,为74 s。而粉末直接压片法,其硬度测得为41 N,平均崩解时间为42 s,达到口崩片的崩解

时限不超过1 min[12]的规定,而且省去了制粒步骤,且生产出来的片剂美观光洁。所以,本实验确定采用粉末直接压片法进行RES 口崩片的处方筛选。

辅料种类选择

  对稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂进行单因素筛选实验。

  对崩解剂自身崩解性能的考察 常用崩解剂有MCC、L-HPC、PVPP、CMS-Na、CMC-Na 等。将崩解剂单独压片,控制片质量0.2 g,硬度40 N,测定崩解时间,观察崩解现象。结果MCC、L-HPC、PVPP、CMS-Na、CMC-Na 为崩解剂的崩解时间分别为108、40、32、153、94 s。实验结果表明,与其他4 种崩解剂相比,PVPP 的润湿时间明显缩短,崩解时间也最短。可能是由于PVPP 的纤维结构和交联度使其具有很高的吸水性和强烈的毛细管作

用,使润湿时间加快,可促使其网状结构膨胀而使片剂迅速崩解。而在相同用量的情况下,CMC-Na、CMS-Na、L-HPC 比PVPP 更易形成凝胶,可能延长了润湿时间和崩解时间。

  润滑剂的选择 分别按适当比例加入滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶作为润滑剂,控制片剂的硬度约为40 N,考察其对口崩片的外观及崩解时间的影响。由表2 可知,滑石粉的助流效果好,但润滑效果差。加入量为0.5%时,压片中常出现黏冲现象;加入量达1%时,会影响药片崩解。微粉硅胶为经典的助流剂,能较好地满足压片对流动性和可压性要求,但崩解后有大量的白色不溶物质;硬脂酸镁加入量少,压出来的片剂外形美观,故选用硬脂酸镁。

  稀释剂的选择 MCC 因其良好的流动性、可压性,常用于直接压片,但其用量过大常引起沙砾感,通常与L-HPC 合用改善其性质。而甘露醇具有清凉爽口的甜味常用于口崩剂的生产,在本实验中选用MCC 和甘露醇作为稀释剂,同时加入一定量的L-HPC 减轻由MCC 引起的沙砾感。根据预试验结果,本研究最终确定MCC 和甘露醇为稀释剂,PVPP 为崩解剂,L-HPC 为辅助崩解剂,硬脂酸镁为润滑剂来进行处方的优选。






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