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制备百部新碱口腔崩解片

[导读]制备百部新碱口腔崩解片,优化其处方和制备工艺。

  百部新碱(Stemoninine)是本新药创制课题组从传统中药百部中发现的新型止咳药先导物,属单一成分的生物碱,具有自主知识产权(已获得美国授权专利1 项)。前期研究发现,百部生物碱是百部主要的止咳活性成分,其中单体百部新碱在百部生物碱中含量较高(1.75%。体内活性实验结果表明,百部新碱具有显著的止咳作用;作用机制研究表明,百部新碱通过抑制周围神经而使得动物咳嗽阈值升高,最终显著减轻咳嗽症状。外周性止咳药一般在气道黏膜对咳嗽和局部病理改变起作用,而多不会引起中枢性止咳药常见的成瘾、呼吸抑制和胃肠道疼痛等副作用。毒理学研究结果显示,百部新碱的毒性很低,在治疗剂量下未观察到对心脏、肝脏、肾脏的毒副作用;急性毒性试验的半数致死浓度(LD50)大于2.4g/kg(ig)和1.2 g/kg(ip)。因此,百部新碱是一个高效、低毒的单体生物碱。

  口腔崩解片(Orally disintegrating tablets,ODTs)是一种新型口服剂型,仅需少量用水,患者不用咀嚼,服用至舌面遇唾液借助吞咽动力即可迅速崩解起效。这种剂型的药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收,因而对胃肠道刺激性比普通片小;其服用方便、起效快、生物利用度高、肝首关效应小,使其成为当前新型固体速释制剂研究的一大热点。此种新颖剂型特别适用于需快速起效、老年人、儿童、卧床不起或吞咽困难、特殊环境下取水不便或服药依从性差的患者。为此,本试验进行了百部新碱ODTs 的处方设计和制备工艺研究,并用物料休止角、崩解时限、口感评价等指标对其进行了科学评价,为开发一种新型快速止咳药提供基础。



材料

仪器

  1200 高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);DK-S22 电热恒温水浴锅(上海精宏实验设备有限公司);FT-2000AE 脆碎度仪、LB-2D崩解仪上海黄海药检仪器有限公司);硬度计上海黄海药检仪器有限公司);ZP12A 压片机(北京国药龙立科技有限公司);UV1100 紫外分光光度仪(上海天美科技仪器有限公司);SB-5200DT超声仪(宁波新芝生物科技股份有限公司);BP61电子天平(德国Satorius公司)。

药品与试剂

  百部新碱原料药(批号:20150801,纯度:99.0%)、百部新碱对照品(批号:20150616,纯度:99.6%)均由由本课题组提取结晶分离获得;微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙甲纤维素(L-HPC)均来源于日本旭化成公司;交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP,美国ISP 公司);交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、甘露醇均购自安徽山河药用股份有限公司;微粉硅胶(浙江中维药业有限公司);柠檬酸、阿司帕坦、甜菊素及其他试剂均为分析纯。



方法与结果

  由于百部新碱存在多晶型现象,且其水溶性一般,结合ODTs 的速崩特点,同时考虑到生产成本和制备工艺,本文首选粉末直接压片法压制百部新碱ODTs。但粉末直接压片法要求物料的粉体学性质优良,因此,在处方筛选过程中,本文将混合物料的休止角、崩解时限、口感作为基本评价标准。

休止角测定方法

  根据文献采用固定漏斗法测定物料休止角:将漏斗垂直立于表面皿(直径为R)中心,底端距离表面皿2~3 cm,封住漏斗口,然后向漏斗中加满物料;打开漏斗口,待物料溢出表面皿后,测定表面皿檐口边距离堆尖高度H,计算休止角(α)=Arctan(2 H/R)。

崩解时限测定及口感评价方法

  口腔内崩解时限测定及口感评价选6 名健康志愿者,用水清洁口腔后随机取药片置于舌面,不用水,也不咀嚼,允许舌适当上下运动,用秒表记录下药片在其口腔中完全崩解时间,即为口腔崩解时限;然后将药粉吐出并漱口,立即记录口感:是否有苦涩感、甜度是否适宜、是否有砂砾感等。

  体外崩解时限测定2005 年版《中国药典》(二部)“制剂通则与新药开发”列出了几种ODTs 崩解时限的测定方法,包括静置试管法、崩解仪改良法、烧杯法、反转试管法等。2015 年版《中国药典》口崩片照崩解时限检查法(通则0921)检查,也未对ODTs 制定具体标准。

处方筛选

  百部新碱ODTs 的制备工艺根据预试验确定基本处方:百部新碱30 mg、MCC 50 mg、甘露醇50 mg、PVPP 40 mg、柠檬酸7 mg、NaHCO3 5 mg、阿司帕坦12.7 mg、甜菊素1.3 mg,按照等量递加法进行均匀混合,过25 目筛网。称取微粉硅胶4 mg加入其中,混合均匀。用直径为8 mm浅弧形冲压片,按规格30 mg、片质量200 mg,调节主压轮压力,使压出的片硬度在5~10 kg 范围。填充剂选择目前,用于ODTs 填充剂最常用的有MCC、甘露醇、乳糖。保持其他辅料用量不变,分别取预试验处方量MCC、甘露醇、乳糖、MCC+甘露醇(1 ∶1),按照制备工艺制备ODTS,测定其休止角和崩解时限,取平均值,



讨论

休止角的测定

  颗粒的流动性是影响处方生产过程中片剂质量的重要因素,流动性的优劣可能会造成压片过程中的分层现象以及压片后一段时间内的片质量降低。因此,控制颗粒的流动性可以有效控制片剂的质量。休止角是衡量处方颗粒流动性的指标之一,本试验采用固定漏斗法测定处方颗粒休止角。在处方筛选试验中所得休止角均在药剂学对粉体流动性所规定范围内,表明其颗粒的流动性良好,能够满足生产需要。

崩解时限的测定

  ODTs 为固体速释制剂,美国FDA规定其崩解时限为30 s内,国家食品药品监督管理总局(CFDA)要求在60 s 内。目前,《美国药典》(32 版)对崩解时限要求按常规方法检查,但未提供详细的检查方法;2015 年版《中国药典》中未对ODTs 制定具体标准。而常用于ODTs 崩解时限测定方法有崩解仪改良法、静置试管法、烧杯法等。本试验通过几种体外测定方法与志愿者口腔给药测定方法进行比较,发现烧杯法是最适合的体外崩解时限的检测方法。

辅料的筛选

  MCC是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末,具有较强的结合力与良好的可压性,有黏合、助流等作用,尤其适用于直接压片工艺,并且当其含量在20%以上时有助崩解作用。用MCC压制的片剂硬度高且极易崩解、成形性好。甘露醇在水中溶解度大,有一定的甜味,溶解时吸热有凉爽感,可改善砂砾感,同时对崩解影响较小,可适当掩盖主药的苦味。

  崩解剂PVPP具有很强的毛细管作用及水合能力,表现出强吸湿性和迅速崩解的优点。另外MCC达到20%时也是一种优良的崩解剂和填充剂,两者合用具有协同快速崩解效果。本试验通过粉末直接压片法制成百部新碱ODTs,并从休止角、崩解时间、口感等方面进行了质量评价,所制得的ODTs符合相关质量要求。以上表明本处方科学合理、工艺简单、质量易控,适合工业生产,具有潜在的市场前景。






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