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岩白菜素双层片的制备及其质量

[导读]研制岩白菜素双层片,并对其进行质量评价。

  岩白菜素(Bergenin),又称岩白菜内酯、矮茶素、佛手配质,分子式为C14H16O9,为白色疏松针状结晶或结晶性粉末;气微,味苦。遇光和热变色,在甲醇中溶解,在水或乙醇中微溶。岩白菜素具有镇咳祛痰,提高免疫的作用,是治疗慢性支气管炎的常用药,2005 年版《中国药典》一部收载为镇咳祛痰药,用于慢性支气管炎。目前市场上主要剂型有普通片、口含片、口崩片、滴丸、软胶囊、糖浆、口服液等等,其中以普通片剂应用最广泛。但普遍存在口服吸收差,生物利用度低的问题。缓释片的吸收时间长,血药峰浓度相对降低且血药浓度波动减小,药物总吸收不变,因此可更好的维持平稳的血药浓度,提高患者的治疗依从性。但是缓释制剂也有不足之处,如释药缓慢,所以药物起效较普通制剂慢,为了改善这一点,本实验将岩白菜素压制成既有速释又有缓释部分的双层片,达到既速效又长效的目的。本研究探讨岩白菜素双层片的制备并对其进行质量评价。

仪器与试药

  大连依利特C18柱(4. 6 mm × 250 mm,5 μm);Agilent 1100 型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司);YST-100 双层压片机(江苏省金坛市威克压片厂);XS105 型电子天平( d = 0. 01 mg,METTLERTOLEDO);AL104 型电子天平( METTLER-TOLEDO);Tu - 1901 双光束紫外可见分光光度计( 北京普析通用仪器有限责任公司) ;RCZ-8药物溶出仪(上海黄海药检仪器有限公司);CJY-300C型片剂脆碎度测试仪( 上海黄海药检仪器有限公);YPD-200C 型片剂硬度仪( 上海黄海药检仪器有限公司)。

  岩白菜素( 批号:20080515,纯度:98. 2%,南京泽朗医药科技有限公司);岩白菜素双层片( 自制,批号: 20080801,20080802,20080803,规格: 325mg);羟丙基甲基纤维素(K100M,K15M,K4M,药用级,上海昌为医药辅料技术有限公司);乳糖( 药用级,武汉合中医药化工有限公司); 微晶纤维素(101,药用级,曲阜市天利药用辅料有限公司);硬脂酸镁(药用级,湖州展望药业有限公司);水为蒸馏水;甲醇( 色谱纯,美国Merck 公司);甲醇、乙醇(分析纯,天津市大茂化学试剂厂)。岩白菜素双层片制备将双层片各组分过80 目筛。按缓释层处方量称取岩白菜素及辅料,按等量递增法混匀,用适量1% 的PVPK30乙醇溶液制软材,24 目制粒,烘干,24 目整粒,外加0. 5% 硬脂酸镁混匀,制备得缓释颗粒;按速释处方量称取岩白菜素、微晶纤维素及乳糖等辅料,充分混匀,用适量5%PVPK30乙醇溶液制成软材,24 目制粒,烘干,24目整粒,外加0. 5% 硬脂酸镁混匀,制备得速释颗粒。先以较小的压力压制缓释片,再在缓释片的基础上压制双层片。

  岩白菜素阴性双层片制备除岩白菜素外,将其它所有组分按岩白菜素双层片的处方配比和制备方法制备即得。

  外观性状制备的岩白菜素双层片表面光洁,白色片。

  硬度随机从制备的3 批白菜素双层片中各取20 片,用硬度仪检测硬度。结果:岩白菜素双层片的硬度均在40 N ~ 70 N,3 批岩白菜素双层片的硬度均较好。

  脆碎度随机从制备的3 批岩白菜素双层片中各取45 片,按照《中国药典》2005 年版二部附录XG(片剂脆碎度检查法)检测。《中国药典》2005 年版二部附录XG( 片剂脆碎度检查法) 规定,本实验一般仅作1 次,如减失重量超过1% 时,应复检2次,3 次的平均减失重量不得超过1%,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。结果表明,3 批样品均符合《中国药典》2005 年版规定。

  片重差异随机取3 批岩白菜素双层片各20片,按照《中国药典》2005 年版二部附录ⅠA 片剂中重量差异检测方法检测。结果表明,3 批岩白菜素双层片片重差异较小,RSD 分别为0. 98%、1. 17%、1. 25%,符合《中国药典》2005 年版二部附录ⅠA 片剂中重量差异要求。

含量测定

  标准曲线制备精密称取岩白菜素对照品24. 82 mg,置25 mL 棕色量瓶中,用5 mL 甲醇溶解,并用水稀释制成浓度为每1 mL 含岩白菜素0. 992 8mg 的溶液,即得对照品贮备液。精密吸取上述对照品贮备液0. 5、1. 0、2. 0、3. 0、4. 0、5. 0 mL 置于10mL 棕色量瓶中,加入20%甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,即得浓度为49. 64、99. 28、198. 6、297. 8、397. 1、496. 4 μg /mL 的对照品溶液,按上述色谱条件测定,测定峰面积,以岩白菜素峰面积为纵坐标,对照品浓度(μg /mL)为横坐标,绘制标准曲线,线性回归方程:Y = 121 90X - 17. 917(r = 1. 000 0),结果表明岩白菜素在49. 64 ~ 496. 4 μg /mL 范围内具有良好的线性关系。

  样品溶液制备取本品10 片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于岩白菜素10 mg) 置50mL 量瓶中,加10 mL 甲醇溶解,加水稀释至刻度,摇匀,滤过,即得岩白菜素双层片样品溶液。

  岩白菜素双层片阴性溶液的制备取阴性双层片,照供试品溶液制备项下制备,即得岩白菜素阴性溶液。

  色谱条件色谱柱:大连依利特C18(4. 6mm × 250 mm,5 μm);柱温:25 ℃;流动相:甲醇-水(23:77);检测波长:275 nm;流速:1. 0 mL /min。

  系统适应性试验本试验采用流动相甲醇-水系统进行洗脱,测定本品中岩白菜素的含量,分离效果良好,色谱图。从以上HPLC 图可见,岩白菜素的保留时间在7. 3 min 左右,阴性无干扰,理论塔板数按岩白菜素峰计为10 786。

  检测限和定量限的测定在选定的色谱条件下,按信噪比为3:1、10:1 分别对其最低检测限和定量限进行测定,结果表明,检测限和定量限分别为2. 97 μg、9. 93 μg。

讨论

  岩白菜素双层片的缓释层采用国内外应用广泛的非离子型纤维素,其具有可压性好、流动性好、释药特性不受pH 影响等优点,岩白菜素双层片速释层应用易崩解辅料,使其在10 min 内崩解完全。因速释层释放非常快,虽然压成双层片后有一个侧面被隔离不能与溶出介质直接接触,但考虑到速释片释放非常快,因此可以认为不影响双层片中速释部分的检测。此外,缓释部分的释放因为也是有一个面被隔离,但速释部分崩解快,因此可认为不影响缓释层释放。

  释放度曲线可看出,0 ~ 10 min 曲线斜率远大于10 min ~ 10 h 曲线斜率,由此可见0 ~ 10min 主要是速释层释药,10 min 后则是缓释层释药。速释层快速释药使血药浓度快速达到有效浓度,发挥疗效;缓释层缓慢释药能使机体在一段时间内维持平稳有效血药浓度,提高治疗依从性。

   岩白菜素双层片的释放曲线按Peppas 方程进行拟合,n 为0. 88(10 min ~ 10 h),说明在10 min ~10 h 段表现为不规则转运。

   国内已上市的岩白菜素的剂型基本为口服制剂,分为单方和复方,但普遍存在口服吸收差,生物利用度低的问题。通过查阅资料仅能得知普通制剂给予人和狗口服后,吸收快但不完全,半衰期短(T1 /2β)为4. 13 h,生物利用度不高,4 h 后尿中出现原型药物。狗肌注后出现血药浓度高峰,1 h 后出现尿药浓度高峰。本文双层片中的缓释层释药使有效血药浓度维持一定时间,提高生物利用度。

  本试验仅进行了岩白菜素双层片的体外释药,岩白菜素双层片的体内释药有待进一步研究。



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