黄海药检-探讨胶囊剂溶出度的影响

  胶囊剂是填充有非水液体、半固体或固体粉末和颗粒的硬或软胶囊。溶出度是胶囊剂关键质量属性，由于胶囊剂内容物与囊壳相互作用、外部环境对内容物的影响、明胶囊壳交联等因素，长期稳定性放置期间可能出现溶出度检测不合格的情况。溶出方法选择不合理如囊壳漂浮或成团、油状内容物漂浮等，也可能导致溶出度结果差异较大。本研究参考 USP 通则梳理胶囊剂溶出度试验的关注点，包括溶出介质、溶出装置以及酶法破除明胶交联等。基于风险考虑从胶囊壳、胶囊填充物、包装材料等方面提出胶囊剂溶出度研究的一些思考。经检索 FDA 溶出度数据库 (DissolutionMethods Database Search)，自 2004 年开始收载以来，共计收载胶囊剂溶出方法 193 个，篮法 62 个，桨法 131 个，其中 28 个选择沉降篮。13 个药物的溶出介质中使用酶。使用酶的溶出方法占比 6.7%。

胶囊剂溶出度试验

增溶类物质的选择

  溶出介质应满足漏槽条件。当胶囊填充物和/或原料药(active pharmaceutical ingredient，API)都属于疏水性或者水不溶物质，可能需要选择含增溶类物质的介质进行溶出。溶出介质不应与胶囊壳或制剂产生相互作用，若使用酶破除明胶交联，介质也不应影响酶的活性。因此开发疏水性或者水不溶填充物胶囊适用的介质可能需要大量的实验考察。常见的增溶类物质包括：①阴离子类：十二烷基硫酸钠(sodium dodecyl sulfate，SDS)等；②阳离子类：十六烷基三甲基溴化铵(hexadecyltrimethyl ammonium bromide，CTAB)等；③非离子类：聚山梨醇酯(吐温)。

  明胶胶囊剂溶出介质应慎重选择增溶类物质，因为它们可能与囊壳发生相互作用而阻碍崩解或溶解，也有可能抑制酶活性。SDS 是一种对酶有抑制作用的表面活性剂，也是蛋白变性剂，SDS 可能使明胶蛋白变性，进而影响药物溶出[2]。研究表明在一定浓度的 SDS(0.05%~0.8%)存在下，胃蛋白酶的活性均显著降低。此外 SDS 还能与钾离子形成不溶性沉淀。溶出介质中建议使用高纯度的 SDS，低纯度 SDS 中的杂质可能干扰溶出度测定。此外，在含有脂肪酸的制剂中，应避免使用阳离子表面活性剂，因为可能形成不溶性沉淀。