基于药物结晶行为控制的妥洛特罗经皮释药系统研究

妥洛特罗(Tulobuterol,TBR)作为一种选择性β2肾上腺受体激动剂,具有较强而持久扩张支气管平滑肌、促进支气管纤毛运动和镇咳等作用,对心脏兴奋性较小,具备良好的透皮吸收性能。一般人体呼吸功能呈昼夜节律性变化,在夜间熟睡阶段哮喘患者呼吸功能明显较弱,最易发病,导致哮喘发作也具明显的昼夜节律性。然而,睡前口服妥洛特罗,药物达峰时间与哮喘易发时间段不符,疗效短,不良反应较大。本课题旨在根据哮喘类疾病发病昼夜节律性变化的特点,结合药剂学、时辰药理学理论与透皮制剂在避免肝脏首过效应、减少给药次数及提高用药依从性等方面的优势,应用重结晶原理设计制备一种睡前给药、夜间哮喘易发时间段达峰、维持长时间有效血药浓度的妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂。并探究制剂内药物结晶行为与体外释药机制、表征结晶相关性质并进行体内外评价。方法:选用聚异丁烯、聚丁烯、石油树脂为辅料,根据药物重结晶原理制备透皮贴剂。借助显微镜研究制剂内药物结晶行为及体外释药机制;高效液相色谱法分析体外试验药物含量。以药物结晶为指标,筛选与优化制备工艺;并以f2相似因子为指标,运用正交设计试验,进行处方研究。利用溶出试验仪、透皮试验仪评价体外溶出与透皮特性。采用差热分析仪、傅立叶变换红外光谱仪等对结晶相关性质进行表征。采用显微镜、初黏力测定仪、持黏力测定仪、剥离试验机等评价贴剂质量。及以新西兰兔为试验动物,初步考察体内药动学行为。结果:建立了妥洛特罗贴剂内药物晶体贮库系统。贴剂内药物结晶呈均匀分布的透明细丝状,结晶平均宽度约为(4.4±1.8)μm,平均长度约为(26.6±17.5)μm;且自制贴剂与参比制剂DSC、MATR图谱特征相似。在水或pH=7.4、6.8、4.0的磷酸盐缓冲液的溶出介质中,f2分别为72.516、94.840、90.905、81.760,均在50以上,符合Higuchi释放过程。体外透皮试验符合零级动力学方程,属于Fick′s扩散机制渗透,24 h的平均渗透率分别为92.0%,相比参比制剂平均渗透率之比为1.02,皮肤滞留量之比为0.88,且体外透皮与溶出相关性较好;证明体外评价一致性符合要求。受高分子辅料的阻碍迁移作用,干燥阶段无可见结晶;受温度与过饱和度影响,初期结晶控制12 h,再室温进行熟化;结晶大小与生长方向受背称与粘结层空间限制;熟化7 d后达到“结晶―再溶解平衡”的相对稳态;其中42.86%57.14%的药物以结晶形式均匀分散在粘结层中,其余药物以药物分子形式溶解于粘结层,共同构成药物晶体贮库系统。在贴剂使用后,药物缓慢释放进入溶出介质,与此同时妥洛特罗结晶再溶解,以连续补充供应释放的药物。通过结晶再溶解过程与高分子辅料协同控制贴剂体外释药行为,揭示本课题贴剂的体外释药一般规律。并建立了妥洛特罗晶体贮库透皮贴剂的质量评价指标与方法体系。药物动力学表明制剂在(6.67±3.06)h达峰,达峰血药浓度为(3.08±1.32)ng·mL-1,可维持24h,缓释效果明显,且无皮肤刺激性。结论:本课题成功制备妥洛特罗晶体贮库型透皮贴剂,并探明制剂内一般药物结晶行为与体外释药规律,制剂透皮性能良好,体内外释药具有明显的缓释特性,与参比制剂释药一致性评价符合要求。一定程度上有望实现睡前给药,夜间睡眠期哮喘易发时间段达峰,预防及治疗夜间哮喘类疾病发作,降低不良反应的发生,达到时辰药物治疗的目的。为本类型经皮给药系统研究提供理论与实验参考。